САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

В основе сахарного диабета лежит недостаток (абсолютный или относительный) инсулина - гормона, вырабатываемого островками поджелудочной железы.

Лангерганс в 1869 г. обнаружил два вида клеток в поджелудочной железе - ацинарные и островковые. Через 20 лет функцию последних установили Минковски и Меринг, которые наблюдали развитие сахарного диабета у собак после удаления поджелудочной железы. В 1921 г. канадский хирург Бантинг и студент 4-го курса Бест, работавшие в лаборатории профессора Маклеод в Онтарио, получили экстракт поджелудочной железы теленка, который снижал концентрацию глюкозы в крови у собак с сахарным диабетом. Вскоре новый препарат был применен у 14-летнего больного, госпитализированного в больницу с тяжелым обострением сахарного диабета. Уже через короткое время ежедневные инъекции экстракта привели к значительному улучшению состояния больного. В последующем препарат был с успехом использован и у других пациентов, страдавших сахарным диабетом. В 1923 г. открытие инсулина, которое стало величайшим достижением медицины ХХ века, было удостоено Нобелевской премии.

Сахарный диабет может развиваться в связи с заболеваниями поджелудочной железы, другими болезнями эндокринной системы (патология гипофиза, надпочечников), состояниями, вызванными лекарствами и химическими соединениями, некоторыми генетическими синдромами. Однако чаще всего сахарный диабет бывает спонтанным (эссенциальным). Выделяют следующие клинические формы его: I) инсулинзависимый сахарный диабет; 2) инсулиннезависимый сахарный диабет, который составляет до 80% от общего числа больных.

При первом типе диабета, встречающемся у более молодых лиц, имеется поражение b-клеток поджелудочной железы, в этиологии которого придают значение аутоиммунным процессам, вирусной инфекции (Коксаки?), генетическим факторам. Течение заболевания более тяжелое с развитием кетоацидоза при задержке в использовании инсулина.

При втором типе диабета у более пожилых лиц нередко имеет место ожирение и даже базальная гиперинсулинемия, а в развитии заболевания играет роль изменение чувствительности рецепторов к инсулину в тканях. Течение более легкое, обычно - без кетоацидоза.

Терапия при сахарном диабете предусматривает замещение инсулина при его дефиците в организме, усиление его секреции при некоторых формах, в частности при инсулиннезависимом диабете, устранение метаболических нарушений. Часто диабет удается компенсировать применением диеты и увеличением физической нагрузки (особенно при склонности к ожирению). Однако при отсутствии достаточного эффекта приходится назначать инсулин или пероральные антидиабетические препараты.

Условием противодиабетической терапии является контроль ее эффективности. С этой целью широко используют полуколичественные методы определения глюкозурии (по изменению цвета специальных растворов или полосок бумаги) и периодическое измерение содержания глюкозы в крови. Методы контроля глюкозурии дешевы, но они имеют серьезные недостатки. Хотя существует высокая корреляция между концентрацией глюкозы в крови и моче, однако разброс данных очень велик, поэтому глюкозурия далеко не всегда достоверно отражает гликемию. Уровень глюкозурии зависит от почечного порога для глюкозы (минимальная концентрация глюкозы в крови, при которой она появляется в моче), в свою очередь определяющегося фильтрацией ее в почечных клубочках и реабсорбцией в канальцах. Как правило, почечный порог глюкозурии составляет 175-200 мг% (9,7-11,1 ммоль/л), однако он может изменяться в широких пределах под влиянием различных факторов. Например, у пожилых больных сахарным диабетом почечный порог иногда достигает 300 мг% (16,6 ммоль/л); при этом глюкозурия отсутствует даже при высоком уровне глюкозы в крови. У детей же, наоборот, почечный порог нередко очень низкий. В связи с этим перед началом лечения целесообразно определять индивидуальный почечный порог глюкозурии (уровень гликемии, при котором в моче содержится следовое количество глюкозы). Лабораторно концентрацию глюкозы в крови в амбулаторных условиях определяют обычно не чаще 1 раза в 1-2 недели; в определенных ситуациях интервал между исследованиями может оказаться еще большим. При необходимости более строгого контроля, в частности при обострении заболевания, больных приходится госпитализировать. При стабильном течении сахарного диабета (в основном II типа) такой подход вполне приемлем, однако он явно неадекватен для больных инсулинзависимым диабетом, особенно если требуется более полная компенсация заболевания (например, у детей, беременных женщин и т.п.).

Более надежным методом контроля эффективности противодиабетической терапии является самостоятельное определение уровня глюкозы в крови. С этой целью используют тест-полоски, меняющие цвет при нанесении на них капли крови, полученной с помощью иглы от инсулинового шприца, специального скарификатора или автоматического устройства. В последнем случае укол становится практически безболезненным. Существуют также портативные аппараты (глюкометры), которые позволяют определить гликемию с большей точностью. Во время подбора дозы инсулина уровень глюкозы в крови измеряют до 7-9 раз в сутки ( до и после приема пищи и в ночное время). После стабилизации состояния число определений снижают. При проведении интенсивной инсулинотерапии, направленной на достижение практически полной компенсации сахарного диабета, целесообразно определять уровень глюкозы в крови 4 раза в день (до еды и перед сном) несколько раз в неделю, в ночное время 1 раз в неделю и 7-9 раз в сутки по крайней мере 1 раз в месяц.

Важным показателем, характеризующим степень компенсации сахарного диабета, является содержание в крови гликозилированного гемоглобина (HbA1c), образующегося при взаимодействии глюкозы и гемоглобина. Процесс гликозилирования различных белков (альбумина, гемоглобина, коллагена и др.) идет тем активнее, чем выше уровень глюкозы в крови. В норме содержание HbA1c в крови составляет 5-9% от общего уровня гемоглобина, а при декомпенсации сахарного диабета достигает 20%. В отличие от гликемии и глюкозурии содержание HbA1c - интегральный показатель, который позволяет оценить эффективность инсулинотерапии на протяжении предшествующих 6-8 недель. Этот срок соответствует периоду полужизни эритроцитов, в течение которого происходит взаимодействие гемоглобина и глюкозы. У больных инсулинзависимым сахарным диабетом содержание HbA1c следует контролировать каждые 2-3 мес, а при сахарном диабете II типа - обычно реже (1-2 раза в год).

Критерии компенсации для больных, получающих инсулин и без него, отличаются. При терапии пероральными препаратами уровень сахара в крови натощак должен быть ниже 6,6 ммоль/л, а после еды ниже 8,8 ммоль/л, в моче не должно быть сахара и кетоновых тел. На фоне инсулинотерапии уровень сахара крови должен быть натощак ниже 7,7 ммоль/л, а после еды ниже 9,9 ммоль/л, в суточной моче не более 5,5 ммоль/л. Уровень холестерина и триглицеридов не должен в любом случае превышать 6,5 и 1,7 ммоль/л соответственно.

Инсулин - полипептид, состоящий из двух цепей с разным количеством аминокислотных остатков (цепь a - 21 и цепь b - 30). Полипептидные цепи соединены между собой двумя дисульфидными связями. В клинике обычно применяют бычий и свиной инсулины. Они, незначительно отличаясь от человеческого инсулина, являются антигенами, к которым могут вырабатываться антитела. В настоящее время с помощью методов генной инженерии синтезируется человеческий инсулин, не обладающий антигенными свойствами.

Действие инсулина зависит от рецепторов на поверхности клеток-мишеней, которые его связывают. Затем инсулин проникает внутрь клеток. Чувствительность тканей к инсулину зависит от количества таких рецепторов. При некоторых видах сахарного диабета (в частности, у пожилых лиц при ожирении) имеется устойчивость к лечению инсулином именно из-за малого количества рецепторов, тогда как секреция инсулина сохранена или даже повышена.

Механизм действия инсулина внутри клетки связан с активизацией цАМФ. Инсулин влияет также на цитоплазматическую мембрану, увеличивая поглощение и использование глюкозы мышцами и жировой тканью (с увеличением отложения жира). В конечном счете его эффект сводится к снижению содержания глюкозы в крови благодаря ее активному поглощению тканями и уменьшению распада гликогена в печени. При содержании сахара в крови ниже 10 ммоль/л (или 180 мг%) прекращаются глюкозурия и явления осмотического диуреза, т.е. полиурия. Наряду с улучшением утилизации глюкозы под влиянием инсулина усиливается поглощение клетками аминокислот и калия и синтез белка. При диабете с дефицитом инсулина больные чаще обезвожены, за счет распада жиров имеется кетоацидоз. Показанием к терапии инсулином является инсулинзависимый диабет (ИЗСД) I типа, а также некоторые формы инсулинозависимого диабета.

Уровень эндогенного инсулина в крови колеблется в течение дня, максимально повышаясь после еды. Инсулин применяется парентерально. Попадая в кровь, он в дальнейшем инактивируется в печени. Около 10% его выводится с мочой. Т1/2 инсулина составляет 10 мин. Это создает трудности при восполнении недостаточности секреции инсулина и требует создания пролонгированных препаратов, которые вводятся только под кожу или внутримышечно.

Недостатками первых препаратов инсулина были короткая продолжительность действия и высокая частота аллергических реакций, связанных с недостаточной очисткой от примесей. Кристаллизация позволила повысить чистоту растворимого инсулина и сделала его пригодным для получения различных модификаций. Вскоре были созданы препараты, обладающие большей продолжительностью действия, - протамин-цинк-инсулин, а позднее НПХ инсулин (нейтральный протамин Хагедорна), или изофан-инсулин. Учитывая возможные антигенные свойства протамина, были разработаны также инсулины ленте, содержащие в различных количествах цинк, который контролирует длительность действия инсулина.

Параллельно шло изучение существующих препаратов инсулина и причин аллергических осложнений. Было установлено, что основную роль в их развитии играет проинсулин, содержание которого в препаратах, получаемых методом кристаллизации, достигало 10-15%. Кроме того, в коммерческих препаратах инсулина были обнаружены и другие примеси (соматостатин, глюкагон, панкреатический полипептид), которые снижали эффективность лечения. Только в 70-х годах с помощью хроматографических методов удалось получить высокоочищенные монопиковые инсулины, на хроматограмме которых регистрировался только один пик, соответствующий инсулину. Содержание примесей в них не превышало 20 частей на миллион. В современных монокомпонентных (МК) инсулинах оно составляет всего 1-3 части на миллион.

На протяжении 60 лет для лечения сахарного диабета применяли говяжий и свиной инсулины, которые по составу несколько отличаются от человеческого (на 3 и 1 аминокислоты соответственно). В 1960 г. был установлен аминокислотный состав гормона человека и вскоре осуществлен его синтез в лабораторных условиях. Однако потребовалось еще 20 лет для того, чтобы наладить промышленное производство человеческого инсулина. Первоначально его получали полусинтетическим методом путем замены одной аминокислоты свиного инсулина. В настоящее время для производства человеческого инсулина используют генно-инженерный метод. При этом ген, ответственный за синтез инсулина, встраивается в ДНК непатогенного штамма кишечной палочки или дрожжей, которые начинают вырабатывать в больших количествах инсулин. Преимуществом синтетического человеческого инсулина является полная идентичность естественному гормону человека, поэтому он не обладает иммуногенными свойствами. Человеческий инсулин считают наиболее эффективным средством лечения инсулинзависимого сахарного диабета, в связи с чем в ряде стран к настоящему времени полностью или практически полностью отказались от применения инсулинов животного происхождения. Перспективным считают также создание аналогов инсулина, отличающихся от него по химической структуре. Такие препараты могут оказывать ультракороткое или, наоборот, очень длительное действие или же обладают другими особенностями.

Важным шагом вперед в совершенствовании инсулинотерапии стало создание шприц-ручек (НовоПен и др.), которые позволяют делать инъекции инсулина в любых условиях и без предварительной подготовки. Благодаря наличию специальных игл уколы практически безболезненны. Инсулин для шприц-ручек выпускается в баллончиках - пенфиллах, содержащих 1,5 или 3,0 мл препарата.

Современные препараты инсулина разделяют на группы в зависимости от происхождения и длительности действия. Эффект короткодействующих препаратов начинается через 30 мин, достигает максимума через 2-3 ч и продолжается 6-8 ч. Простые инсулины вводят подкожно за 30-45 мин до приема пищи. Кроме того, их можно вводить внутривенно и внутримышечно. Гипогликемический эффект инсулинов средней длительности и длительного действия начинается соответственно через 1,5-2 и 6-8 ч и продолжается до 18-22 и 24-26 ч. Существуют также готовые смеси инсулинов (профили), содержащие препараты короткого и средней длительности действия в различных соотношениях (от 10 до 50% простого инсулина). Применение подобных препаратов позволяет упростить процедуру введения различных инсулинов и повысить точность дозирования.

Наиболее распространенной схемой инсулинотерапии является двукратное введение смеси простого инсулина и инсулина средней длительности действия перед завтраком и ужином. Утренняя доза обычно составляет 2/3 от суточной. Если в ночное время гипергликемия сохраняется, НПХ или инсулин ленте вводят не перед ужином одновременно с простым инсулином, а на ночь. В последние годы получили распространение схемы интенсивной инсулинотерапии, позволяющей добиться более полной компенсации сахарного диабета. В этом случае больному один или два раза в день (перед завтраком и ужином) вводят препарат длительного действия (ультраленте), обеспечивающий базальную потребность в инсулине, а перед каждым приемом пищи - простой инсулин. Очень хорошие результаты дает и непрерывное подкожное введение инсулина с помощью портативных насосов, которые обеспечивают постоянное поступление (с интервалом в несколько минут) небольшого количества быстро всасывающегося инсулина в подкожное пространство. За 30 мин до приема пищи с помощью того же насоса больной дополнительно вводит болюс инсулина, доза которого определяется в зависимости от концентрации глюкозы в крови и предполагаемого объема пищи. Недостатками этого метода лечения являются достаточно высокая стоимость, возможность технических неполадок, ведущих к нарушению поступления инсулина, и неудобства для пациента. Перспективным методом лечения тяжелого сахарного диабета I типа считают трансплантацию поджелудочной железы или островковых клеток. Подобные операции уже проводятся в клинических условиях.

Основным путем введения инсулина остается подкожный. Предпринималось множество попыток найти другой более удобный метод применения инсулинов (в виде капель в нос, аэрозолей, в капсулах, предохраняющих разрушение инсулина в желудке, и др.), однако, к сожалению, они пока не дали желаемых результатов.

Суточная секреция инсулина у здорового человека - 30-40 ЕД; для большинства больных терапевтическая доза инсулина достигает 30-50 ЕД; при инсулинзависимом сахарном диабете и содержании сахара в крови более 17 ммоль/л (300 мг%) доза инсулина чаще составляет 20 ЕД; при концентрации сахара в крови 10-17 ммоль/л (200-300 мг%) - 1-10 ЕД. Доза подбирается под контролем сахара в крови и моче. Нежелательно увеличивать дозу инсулина более чем на 4 ЕД в сутки. Большую часть (до 2/3) общей дозы целесообразно вводить за 30 мин перед завтраком, оставшуюся часть - перед ужином. Тактика лечения инсулином может варьировать в зависимости от различных сочетаний инсулина длительного действия.

Часто развитие диабета связано не с недостаточной секрецией инсулина, а с нарушением функции его рецепторов, что может потребовать значительно большей суточной дозы инсулина, чем 30-40 ЕД.

При необходимости введения более 200 ЕД инсулина в сутки диабет считается резистентным к лечению. Это может быть иногда связано с выработкой антител к инсулину. Образование антител подавляется с помощью лечения глюкокортикостероидами (преднизолон - 20-30 мг/сут) в течение нескольких недель. При этом доза инсулина может быть уменьшена во избежание гипогликемии.

Антагонисты инсулина. Это синальбумин, представляющий собой b-цепь инсулина, связанную с альбумином, который блокирует действие инсулина на транспорт глюкозы в клетки. Ряд гормонов и других биологически активных веществ могут изменить чувствительность к инсулину и вызвать тенденцию к гипогликемии. К ним относятся прежде всего глюкагон, адреналин, глюкокортикостероиды.

Глюкагон является полипептидным гормоном, синтезируемым a-клетками поджелудочной железы. Секретируется он при гипогликемии в физиологических условиях и способствует распаду гликогена печени с выделением в кровь глюкозы, что может использоваться в клинике при передозировке инсулина. Глюкагон оказывает инотропное действие на сердце и применяется при снижении сердечного выброса, а также при передозировке b-андреноблокаторов.

Адреналин - гормон мозгового вещества надпочечников, повышает гликемию, вызывает распад гликогена. Также вводится при гипогликемии, связанной с применением инсулина. Глюкозурия и симптомы диабета могут наблюдаться при феохромоцитоме.

Эндогенные глюкокортикостероиды (например, при синдроме Кушинга) и экзогенные усиливают глюконеогенез и уменьшают поглощение глюкозы тканями, в результате чего возникает гипергликемия и нередко резистентность к инсулину. Нарушения углеводного обмена с тенденцией к гипергликемии могут вызывать контрацептивы (гестагены), принимаемые per os, гормон роста, тиреоидные гормоны.

Побочное действие инсулина связано с развитием гипогликемии при его передозировке. Способствуют развитию гипогликемии, помимо передозировки инсулина, также недостоточное питание, чрезмерные физические нагрузки, прием алкоголя. Существенное снижение содержания сахара в крови может привести к нарушению деятельности мозга, судорогам, коме и даже смерти. Гипогликемическую кому нередко приходится дифференцировать от гипергликемической, связанной с кетоацидозом, т.е. с недостатком инсулина. При затруднении решить этот вопрос и невозможности быстро определить концентрацию сахара в крови больному следует ввести внутривенно глюкозу. При кратковременной гипогликемии больной должен прийти в сознание. Гипогликемия может проявляться нарушениями сна и головными болями по утрам.

Липодистрофия и липоатрофия в местах повторных инъекций инсулина образуются нередко и в сущности безвредны. Однако место для введения инсулина желательно менять.

Аллергические реакции на инсулин возникают редко, обычно в виде зуда, красных пятен. В этих случаях лучше использовать препарат более высокой степени очистки.