Инсулин - полипептид, состоящий из двух цепей с разным количеством аминокислотных остатков (цепь a - 21 и цепь b - 30). Полипептидные цепи соединены между собой двумя дисульфидными связями. В клинике обычно применяют бычий и свиной инсулины. Они, незначительно отличаясь от человеческого инсулина, являются антигенами, к которым могут вырабатываться антитела. В настоящее время с помощью методов генной инженерии синтезируется человеческий инсулин, не обладающий антигенными свойствами.
Действие инсулина зависит от рецепторов на поверхности клеток-мишеней, которые его связывают. Затем инсулин проникает внутрь клеток. Чувствительность тканей к инсулину зависит от количества таких рецепторов. При некоторых видах сахарного диабета (в частности, у пожилых лиц при ожирении) имеется устойчивость к лечению инсулином именно из-за малого количества рецепторов, тогда как секреция инсулина сохранена или даже повышена.
Механизм действия инсулина внутри клетки связан с активизацией цАМФ. Инсулин влияет также на цитоплазматическую мембрану, увеличивая поглощение и использование глюкозы мышцами и жировой тканью (с увеличением отложения жира). В конечном счете его эффект сводится к снижению содержания глюкозы в крови благодаря ее активному поглощению тканями и уменьшению распада гликогена в печени. При содержании сахара в крови ниже 10 ммоль/л (или 180 мг%) прекращаются глюкозурия и явления осмотического диуреза, т.е. полиурия. Наряду с улучшением утилизации глюкозы под влиянием инсулина усиливается поглощение клетками аминокислот и калия и синтез белка. При диабете с дефицитом инсулина больные чаще обезвожены, за счет распада жиров имеется кетоацидоз. Показанием к терапии инсулином является инсулинзависимый диабет (ИЗСД) I типа, а также некоторые формы инсулинозависимого диабета.
Уровень эндогенного инсулина в крови колеблется в течение дня, максимально повышаясь после еды. Инсулин применяется парентерально. Попадая в кровь, он в дальнейшем инактивируется в печени. Около 10% его выводится с мочой. Т1/2 инсулина составляет 10 мин. Это создает трудности при восполнении недостаточности секреции инсулина и требует создания пролонгированных препаратов, которые вводятся только под кожу или внутримышечно.
Недостатками первых препаратов инсулина были короткая продолжительность действия и высокая частота аллергических реакций, связанных с недостаточной очисткой от примесей. Кристаллизация позволила повысить чистоту растворимого инсулина и сделала его пригодным для получения различных модификаций. Вскоре были созданы препараты, обладающие большей продолжительностью действия, - протамин-цинк-инсулин, а позднее НПХ инсулин (нейтральный протамин Хагедорна), или изофан-инсулин. Учитывая возможные антигенные свойства протамина, были разработаны также инсулины ленте, содержащие в различных количествах цинк, который контролирует длительность действия инсулина.
Параллельно шло изучение существующих препаратов инсулина и причин аллергических осложнений. Было установлено, что основную роль в их развитии играет проинсулин, содержание которого в препаратах, получаемых методом кристаллизации, достигало 10-15%. Кроме того, в коммерческих препаратах инсулина были обнаружены и другие примеси (соматостатин, глюкагон, панкреатический полипептид), которые снижали эффективность лечения. Только в 70-х годах с помощью хроматографических методов удалось получить высокоочищенные монопиковые инсулины, на хроматограмме которых регистрировался только один пик, соответствующий инсулину. Содержание примесей в них не превышало 20 частей на миллион. В современных монокомпонентных (МК) инсулинах оно составляет всего 1-3 части на миллион.
На протяжении 60 лет для лечения сахарного диабета применяли говяжий и свиной инсулины, которые по составу несколько отличаются от человеческого (на 3 и 1 аминокислоты соответственно). В 1960 г. был установлен аминокислотный состав гормона человека и вскоре осуществлен его синтез в лабораторных условиях. Однако потребовалось еще 20 лет для того, чтобы наладить промышленное производство человеческого инсулина. Первоначально его получали полусинтетическим методом путем замены одной аминокислоты свиного инсулина. В настоящее время для производства человеческого инсулина используют генно-инженерный метод. При этом ген, ответственный за синтез инсулина, встраивается в ДНК непатогенного штамма кишечной палочки или дрожжей, которые начинают вырабатывать в больших количествах инсулин. Преимуществом синтетического человеческого инсулина является полная идентичность естественному гормону человека, поэтому он не обладает иммуногенными свойствами. Человеческий инсулин считают наиболее эффективным средством лечения инсулинзависимого сахарного диабета, в связи с чем в ряде стран к настоящему времени полностью или практически полностью отказались от применения инсулинов животного происхождения. Перспективным считают также создание аналогов инсулина, отличающихся от него по химической структуре. Такие препараты могут оказывать ультракороткое или, наоборот, очень длительное действие или же обладают другими особенностями.
Важным шагом вперед в совершенствовании инсулинотерапии стало создание шприц-ручек (НовоПен и др.), которые позволяют делать инъекции инсулина в любых условиях и без предварительной подготовки. Благодаря наличию специальных игл уколы практически безболезненны. Инсулин для шприц-ручек выпускается в баллончиках - пенфиллах, содержащих 1,5 или 3,0 мл препарата.
Современные препараты инсулина разделяют на группы в зависимости от происхождения и длительности действия (табл.19.1). Эффект короткодействующих препаратов начинается через 30 мин, достигает максимума через 2-3 ч и продолжается 6-8 ч. Простые инсулины вводят подкожно за 30-45 мин до приема пищи. Кроме того, их можно вводить внутривенно и внутримышечно. Гипогликемический эффект инсулинов средней длительности и длительного действия начинается соответственно через 1,5-2 и 6-8 ч и продолжается до 18-22 и 24-26 ч. Существуют также готовые смеси инсулинов (профили), содержащие препараты короткого и средней длительности действия в различных соотношениях (от 10 до 50% простого инсулина). Применение подобных препаратов позволяет упростить процедуру введения различных инсулинов и повысить точность дозирования.
Наиболее распространенной схемой инсулинотерапии является двукратное введение смеси простого инсулина и инсулина средней длительности действия перед завтраком и ужином. Утренняя доза обычно составляет 2/3 от суточной. Если в ночное время гипергликемия сохраняется, НПХ или инсулин ленте вводят не перед ужином одновременно с простым инсулином, а на ночь. В последние годы получили распространение схемы интенсивной инсулинотерапии, позволяющей добиться более полной компенсации сахарного диабета. В этом случае больному один или два раза в день (перед завтраком и ужином) вводят препарат длительного действия (ультраленте), обеспечивающий базальную потребность в инсулине, а перед каждым приемом пищи - простой инсулин. Очень хорошие результаты дает и непрерывное подкожное введение инсулина с помощью портативных насосов, которые обеспечивают постоянное поступление (с интервалом в несколько минут) небольшого количества быстро всасывающегося инсулина в подкожное пространство. За 30 мин до приема пищи с помощью того же насоса больной дополнительно вводит болюс инсулина, доза которого определяется в зависимости от концентрации глюкозы в крови и предполагаемого объема пищи. Недостатками этого метода лечения являются достаточно высокая стоимость, возможность технических неполадок, ведущих к нарушению поступления инсулина, и неудобства для пациента. Перспективным методом лечения тяжелого сахарного диабета I типа считают трансплантацию поджелудочной железы или островковых клеток. Подобные операции уже проводятся в клинических условиях.
Основным путем введения инсулина остается подкожный. Предпринималось множество попыток найти другой более удобный метод применения инсулинов (в виде капель в нос, аэрозолей, в капсулах, предохраняющих разрушение инсулина в желудке, и др.), однако, к сожалению, они пока не дали желаемых результатов.
Суточная секреция инсулина у здорового человека - 30-40 ЕД; для большинства больных терапевтическая доза инсулина достигает 30-50 ЕД; при инсулинзависимом сахарном диабете и содержании сахара в крови более 17 ммоль/л (300 мг%) доза инсулина чаще составляет 20 ЕД; при концентрации сахара в крови 10-17 ммоль/л (200-300 мг%) - 1-10 ЕД. Доза подбирается под контролем сахара в крови и моче. Нежелательно увеличивать дозу инсулина более чем на 4 ЕД в сутки. Большую часть (до 2/3) общей дозы целесообразно вводить за 30 мин перед завтраком, оставшуюся часть - перед ужином. Тактика лечения инсулином может варьировать в зависимости от различных сочетаний инсулина длительного действия.
Часто развитие диабета связано не с недостаточной секрецией инсулина, а с нарушением функции его рецепторов, что может потребовать значительно большей суточной дозы инсулина, чем 30-40 ЕД.
При необходимости введения более 200 ЕД инсулина в сутки диабет считается резистентным к лечению. Это может быть иногда связано с выработкой антител к инсулину. Образование антител подавляется с помощью лечения глюкокортикостероидами (преднизолон - 20-30 мг/сут) в течение нескольких недель. При этом доза инсулина может быть уменьшена во избежание гипогликемии.